Ingrese al sitio (login)

Por tareas de mantenimiento, hemos suspendido nuevas suscripciones al sitio.



>>> IMPORTANTE: los datos y consultas de los usuarios registrados, se mantienen bajo estricta confidencialidad. <<<

Buscar...

mens sana in corpore sano...

endocrinología | metabolismo | nutrición

Suscríbase

ATP-3D-vdW.jpg

Pubertad precoz

Escrito por Dra. Susana Scarone
PDFImprimirCorreo electrónico
14
Ene
2015

pp

En otra instancia, explicamos los mecanismos que impulsan la pubertad normal, en esta entrega tratamos  el tema ; Pubertad Precoz  dado la preocupación que nos transmiten los padres o personas a cargo de niños o niñas, a los cuales se  adelanta la pubertad. En el consultorio se  percibe ansiedad y preocupación de los padres siendo  comprensible y también responsable, por las implicancias que conlleva de no mediar una acción terapéutica.

 

Introducción

La pubertad normal se inicia entre los 8  y los 13 años en las niñas, y entre los 9 y los 14 años en los niños. Es por ello; que  definimos   pubertad precoz cuando el  desarrollo de los caracteres sexuales 2º  se presenta en menos de 2 DS. En la mujer antes de los 8 años y en el varón antes de los 9 años. 

No solo existe alteraciones de los caracteres sexuales 2° sino que existe un aumento  en la maduración ósea y una aceleración del crecimiento 

También existe otra entidad considerada una variante de la Normalidad que es la Pubertad Adelantada, en donde existen Antecedentes familiares de ella, alrededor de los 8 y 9 años. Se controla, y retrospectivamente  se definirá la entidad.

Es un tópico que nos parece importante abordar, ya que en la práctica clínica, es frecuente esta patologìa ya sea un varón o a una niña, la misma se presenta con pubarca ( vello pubiano) o telarca (aumento de las mamas) o crecimiento testicular, a una edad que no es la habitual.

De todas formas, hay que realizar varias disquisiciones ya que surgen varias  interrogantes frente al cuadro clínico.

¿Comenzó el niño, su pubertad? ¿El vello púbico que presenta, es porque se adelantó la misma? ¿Cuál es la causa por la cual se están desarrollando las mamas en forma precoz? ¿Qué significa que la pubertad se ha iniciado? Todas estas interrogantes, son comunes y es un desafío para el endocrinólogo, realizar un correcto diagnóstico etiológicoo  la causa de la misma.

En el proceso de pubertad precoz, las hormonas sexuales, se incrementan en forma prematura, con respecto a la edad del niño. Ello, trae determinadas consecuencias como son:   el incremento  de la talla durante la infancia, con cierre precoz de los cartílagos de crecimiento y su consecuencia la baja estatura en la edad adulta.

Otra implicancia, no menos trascendental, es la repercusión psicológica, dado que los niños con pubertad precoz se comparan con sus pares, se sienten diferentes, o son discriminados.

Por su importancia se debe mediante exámenes de laboratorio y de imagen (Resonancia Magnética Nuclear), descartar  un proceso orgánico (como puede ser la presencia de un tumor), que de estar presente debe ser tratado.

El tratamiento instituido se realiza hasta que el paciente alcance una edad cronológica en la cual debe comenzar la pubertad, y ello se consigue frenando la pubertad con medicación.

 

01 

Mecanismos involucrados en la pubertad precoz

En la PP existe una   cadena de reacciones que se dan a nivel del organismo, y más específicamente, con las hormonas provenientes del Eje Hipotálamo Hipofisario-Gonadal (H-H-G).

El Hipotálamo, es un órgano integrador de mensajes. Está ubicado en el cerebro, y  el mismo está comunicado, con la  Hipófisis a través de una red de capilares denominados el sistema porta-hipofisario .

Son múltiples las conexiones entre el Hipotálamo y la Hipófisis, dependiendo de los procesos que se involucren. Además, debemos tener en cuenta que existes mecanismos reguladores supra-hipotalámicos encargados de secretar neuropéptidos y neurotransmisores tanto estimulatorios como inhibitorios.

Cuando nos referimos a la pubertad, específicamente, el hipotálamo secreta una hormona denominada, hormona estimuladora de los gonadotropos denominada GnRH.

La pubertad precoz se divide en central y periférica. La pubertad precoz, denominada completa, verdadera, es la que depende del eje Hipotalamo hipofiso gonadal, depende de la GnRH.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          

La pubertad periférica es denominada incompleta,el incremento de los esteroides sexuales en el plasma no depende del eje hipotàlmo-hipòfiso-gonadal o HHG,                                                                                                                        

 

Se preguntarán ¿qué son los gonadotropos?

Son células que están ubicadas en la hipófisis,  encargadas de secretar gonadotrofinas FSH y LH.

¿Qué son las gonadotrofinas?

Son hormonas responsables de estimular tanto en el varón como en la niña a los testículos y ovarios, respectivamente.

Estas gonadotrofinas tienen nombre propio y se denominan Hormona Luteinizante o LH  y la otra Folículo Estimulante o FSH .

Tanto el hipotálamo como la hipófisis, son estructuras que se encuentran en el cerebro o Sistema NerviosoCentral.

 

En resumen:

  • A nivel central, el hipotálamo  secreta , hormona estimulante de los gonadotropos (GnRH), y la hipófisis responde a dicho estímulo secretando LH y FSH.
  • A nivel periférico, representado por los órganos perifericos, el testículo y los ovarios, los cuales son estimulados por una  reacción en cadena, y se secretan los esteroides sexuales, andrógenos y estrógenos.
  • También, las glándulas suprarrenales secretan esteroides sexuales. El estímulo, se realiza por el estímulo que determina, la hormona que se encarga de ellas, la hormona adrenocorticotropa o ACTH. (Ver esquema)

02

 

Causas de la aparición de una pubertad precoz:

A) La causa más común es por activación precoz del eje Hipotálamo Hipófiso Gonadal, es decir se activan las estructuras involucradas en la pubertad normal, pero de manera más adelantada. Esta situación es denominada pubertad precoz verdadera, central. El mecanismo etiopatogenico involucra a estructuras del cerebro como son el Hipotálamo y la Hipófisis, por lo cual es dependiente de gonadotrofinas  completa o isosexual (la pubertad  se presenta,  acorde con el sexo del paciente, (iso etimológicamente es igual) .

En el pubertad precoz central la adquisición de los caracteres sexuales 2° , es similar a la pubertad normal . Es decir, en primera instancia esta la aparición del botón mamario, aparición del vello pubiano y axilar luego aceleración del crecimiento.

Esta aceleración del crecimiento se solicta a través de RX de mano no dominante la cual se compara con el Atlas de Greulich y Pyle, se ven los diferentes puntos de osificación y según esta comparación se ubica la Edad ósea del paciente. Es decir, se compara la RX de la mano del paciente con las RX de Atlas de Greulich y Pyle.

.

En cuanto al sexo es 5 veces  más frecuente en la mujer que en el varón.

El comportamiento es igual que una pubertad normal, pero  adelantada con respecto a la edad de presentación.

B) Pubertad precoz o Pseudopubertad precoz , por compromiso del ovario y del suprarrenal  , por lo cual es independiente de las gonadotrofinas, puede ser por tumor suprarrenal u ovarico .

C) Pubertad precoz mixta, en donde el mecanismo involucrado es por la acción prolongada de los Esteroides Sexuales, sensibiliza al eje H-H-gonadal y lo activa. Por estimulo externo o no vinculable a las Gonadotrofinas se sensibliza a nivel central y se activa al eje H-H-gonadal

¿Cuáles son las causas que explican la activación precoz del eje Hipotálamo Hipofisario Gonadal?

1) Idiopática es decir sin causa orgánica que lo explique. Se observa con una frecuencia del 90%  sobre todo en las niñas, ya que en los niños no es tan frecuente esta causa (10-30%).  Destacamos que es un diagnóstico de exclusión, ya que tenemos la obligación de descartar procesos que involucren estructuras intracraneales, patología gonadal (de testículos u ovarios), o suprarrenal, para conocer de donde proviene la corriente de esteroides sexuales.

2) Por alteraciones del Sistema Nervioso Central (SNC), existen mecanismos que estimulan o desinhiben el eje Hipotálamo Hipófiso Gonadal, antes del tiempo que se debe activar. Son procesos del tipo tumoral como son los Hamartomas los cuales son de causa congénita es tejido heterotópico el cual esta unido al hipotalamo posterior el mismo actúa como un pulso generador de Gn-Rh, el cual puede actuar en forma sincrónica o independientes con las neuronas eutópicas.                                                                  Quistes Aracnoideos,                                                                                                                                                                               Procesos infecciosos o , traumáticos o que involucren al SNC y desencadena la pubertad precoz.

3) Se han encontrado mutaciones genéticas que empiezan a poder clasificarse no como idiopáticas sino por  causa genética, sobre todo apartir del Gen de la Kiss-Peptina. Está, presenta una mutación en el receptor de la Kiss-Peptina, si bien esto se ha visto todavía no esta del todo aclarado.

 

4) Hipotiroidismo 1º, o hipotiroidismo primario grave. En general el hipotiroidismo 1º produce retraso puberal como nos referimos anteriormente. En la situación en la cual el hipotiroidismo evolucione en forma prolongada puede determinar pubertad precoz verdadera, si bien no se conoce el mecanismo íntimo.

 

B) secreción de esteroides  sexuales independientemente  de la acción de las gonadotrofinas hipofisarias.

Es una pubertad precoz denominada incompleta o pseudopubertad precoz.

 

Su origen:

  • gonadal (ovario o testículo),
  • suprarrenal
  • hígado y pulmón.

Para comprender mejor,  esta situación los esteroides sexuales secretados (estrógenos y testosterona), son producidos en forma autónoma ( independiente de todo estímulo), por los órganos perifericos  y no bajo el influjo del eje hipotálamo-hipófiso, el cual aún no se ha activado.

En este caso dicha secreción, determina un desarrollo sexual que puede ser discordante, heterosexual (es decir diferente al sexo del paciente), o concordante con el sexo del paciente.

La pubertad precoz incompleta o pseudopubertad precoz obedece siempre a un proceso orgánico, se ve con mayor frecuencia en el hombre, aunque en las niñas puede presentarse

Como ejemplo de causas que determinan pseudopubertad precoz, describimos

  • Quistes foliculares ováricos
  • Tumores  ubicados en las glándulas suprarrenales y ovarios, los cuales están encargados de producir estrógenos responsables del cuadro.
  • Hiperplasia suprarrenal congénita ( a la cual nos referiremos más adelante)

 

Otras causas más raras pueden ser:

(*) Síndrome de Mc Cune-Albright, que se caracteriza por:

-         manchas café con leche,

-          lesiones óseas ,

-          pubertad precoz,

-          hipertiroidismo.

-         Síndrome de Cushing,

-         gigantismo (generado  por adenoma o tumor productor de hormona de crecimiento).

Las  manifestaciones clínicas, de este síndrome  dependen de la secreción de las glándulas periféricas. Es más frecuente observarlo en las niñas. En la situación que se trate de un varón determina  un cuadro clínico y hormonal muy similares a los de la testotoxicosis que se describe a continuación.

 

(*) Pseudo Pubertad Precoz familiar en el sexo masculino o testotoxicosis, es una pubertad completa, con maduración espermática y capacidad de procreación. Si bien no existe  aumento de las gonadotropinas, la testosterona, el andrógeno masculino por excelencia está conservada. El tamaño testicular es acorde con la edad cronològica. La  secreción de testosterona es autónoma.

Es de causa desconocida. La secreción de testosterona no se frena con la utilización de análogos de GnRH.

*Administración exógena de esteroides sexuales, tratamiento con HCG (gonadotropina coriónica humana) en la criptorquidia, o contacto con cremas o anabólicos.

C) pubertad precoz mixta, integrada por la pseudo pubertad precoz periférica y la pubertad precoz central o verdadera que depende del eje HHG.

Es a partir de una pseudopubertad precoz, que se activa el eje hipotálamo hipófiso gonadal secundariamente, el ejemplo más significativo es la Hiperplasia Suprarrenal Congénita, de larga evolución que no ha sido tratado.

¿Desde el punto de vista clínico qué encontramos?:

1.    *Aparición y progresión de caracteres sexuales. con   modificaciones tanto a nivel físico y emocional, en niños y niñas, a partir de la pubertad.

Los caracteres sexuales, se clasifican en primarios y secundarios.

Los caracteres sexuales primarios son: los testículos y los ovarios, los cuales están encargados de producir células sexuales denominadas espermatozoides y óvulos respectivamente.

En tanto los caracteres sexuales secundarios, se definen como las características físicas, que diferencia al hombre de la mujer, ellos son:

En el hombre  la voz es más grave, aumento del vello en la cara y en las axilas. La distancia biacromial,  esta más desarrollado, sus hombros  son anchos a diferencia del diamètro bitrocanteriana , las caderas. El desarrollo músculo esquelético es mas pronunciado con respecto a la mujer.

En la mujer normal, la voz es más aguda, se desarrollan las mamas. Prevalece el desarrollo del ancho de las caderas con respecto al tórax el cual es más estrecho. El desarrollo músculo esquelético es menor.

 

2.      *Aumento de la velocidad de crecimiento.

3.      *Aceleración de la maduración ósea, evaluada por la Edad Ósea (que se realiza mediante una radiografía de la muñeca del paciente y permite evaluar maduraciòn, la cual está adelantada, desproporcionada con la edad cronológica del paciente. Como consecuencia  el crecimiento y la talla están elevadas en los primeros años. El gran riesgo de no tratar una pubertad precoz, es por un lado, si es consecuencia de un tumor, el mismo deberá pesquisarse y tratarse, y por otro lado, se produce un cierre de las epífisis (o cartílagos de crecimiento) precoz y una talla final baja!!

4.      *El desarrollo psicológico no es concordante a su desarrollo físico.

 

 

Tratamiento de la pubertad precoz

Los objetivos del mismo serán:

  • Suprimir la función del ovario o del testículo de una manera efectiva.
  • Detener el desarrollo de caracteres sexuales secundarios.
  • Evitar que la niña menstrúe.
  • Frenar la maduración ósea acelerada, para posponer la fusión de las epífisis de los huesos largos y de esta forma lograr  talla final sea normal.
  • Preservar la fertilidad a futuro.
  • Apoyo psicológico.
  • Tratar la causa que determina la pubertad precoz.

 

¿Cuáles son los criterios para iniciar el tratamiento en niñas?

  • Cuando la edad cronológica es menor a 8 años.
  • El pronóstico de talla final es menor a 155 centímetros, e inferior a la talla diana o la talla blanco genética. 
  • Cuando el tamaño uterino es mayor a 40 centímetros.
  • En el caso de realizar test dinámicos, si existe una respuesta que no corresponda a la edad del paciente, como es, el aumento de secreción de LH  al administrarse  GnRH, ya que esta respuesta no está acorde con la edad de la paciente.
  • Apoyo psicológico.
  • El tratamiento se mantiene hasta que la edad ósea sea de 12 años en la mujer y 14 años en el varón.

 

¿Qué tratamiento utilizo en la pubertad precoz central?

Anteriormente nos referimos a que el hipotálamo secreta una hormona denominada estimuladora de los gonadotropos o GnRH, por lo cual para el tratamiento utilizamos análogos de GnRH, que poseen una vida media prolongada y acción más potente que la GnRH original. Es un tratamiento hormonal que se administra mensualmente a través de vìa parenteral . Se trata de hormonas artificiales idénticas a las naturales que suprimen la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-gónadal y deben aplicarse durante al menos un año.

Se debe administrar en forma intramuscular cada 28 días a una dosis de 0.2/kg/m2.

 

¿Por qué será que al administrar un análogo de GnRH bloqueo el eje Hipotálamo Hipófiso gonadal y retraso la pubertad central?

Se ha visto que las dosis aumentadas y mantenidas de GnRH, después de un aumento transitorio de las gonadotropinas, descienden y se da la situación de un bloqueo funcional del eje. Es un mecanismo complejo que tratamos que ustedes lo puedan ir comprendiendo. De todas maneras, creemos conveniente y responsable tratar de describirlo, para que ustedes como padres o personas que están con un niño con pubertad precoz, entiendan que los endocrinólogos contamos con herramientas para tratarlos.

 

¿Cuáles son los objetivos que quiero alcanzar con los análogos deGnRH?

Las metas que nos proponemos alcanzar con esta medicación son:

  • Disminuir los caracteres sexuales, pensemos se trata de un niño o niña de 8 o 9 años respectivamente, y su desarrollo es la de un púber.
  • Evaluamos a través de ecografía abdominal, el tamaño del útero, a medida que el tiempo transcurra, veremos que el mismo disminuye su tamaño.
  • Las gonadotropinas deben volver a valores prepuberales.
  • Disminuye la secreción nocturna de GH (hormona de crecimiento) y de IGF-1.
  • Disminución de la velocidad de crecimiento.
  • Se frena la edad ósea (si la velocidad de crecimiento disminuye mucho, se puede usar hormona de crecimiento).
  • Para lograr una buena talla final, es mejor iniciar el tratamiento con análogos de GnRH, lo antes posible

Los cambios en los pacientes con uso de análogos de GnRH, se observan después de 12 meses de tratamiento.

 

EFECTOS 2º DE LOS ANÁLOGOS DE GnRH:

+sangrado vaginal, el cual se presenta al inicio del tratamiento y luego cede.

+reacciones cutáneas

¿Hasta cuándo tratar?

Hasta que el paciente tenga una edad cronológica en la cual debe comenzar la pubertad. 
Hay 2 Situaciones vinculadas con la pubertad que merecen una mención especial, son variantes de la normalidad, la aparición en forma adelantada  de signos puberales como la telarquia precoz (aumento de las glándulas mamarias) y pubarquia Precoz, (aumento del vello en el pubis ) .

Pueden ser variantes del desarrollo normal que pueden regresar espontáneamente o persistir con escaso o nulo progreso.

Telarquia Precoz aislada, es el aumento de las mamas en las niñas, sin otras manifestaciones de pubertad, no se evidencia adelanto en la edad ósea ni aumento de la velocidad del crecimiento. Tiene 2 picos de incidencia, durante los 2 primeros años de vida (vinculado al pasaje de los estrógenos de la madre a la niña) y luego de los 6 años.

Pubarquia Precoz, es una situación benigna y autolimitada. La frecuencia de su desarrollo, es luego  de los 6 años de edad, con aparición de vello tanto en el pubis, como axilar, que se puede acompañar del típico olor axilar y acné.

Se establece, que son variantes de la normalidad, luego de un correcto interrogatorio y examen físico  los cuales se complementarán con los exámenes paraclínicos, pertinentes.

Menarca aislada,en ocasiones, las niñas comienzan a menstruar en forma precoz, sin que existan otros indicios de pubertad. La causa, podrá ser el resultado del aumento de la sensibilidad uterina, a niveles normales de estrógenos. De todas maneras, se debe corroborar que no existan causas locales ya sea traumáticas, o por infecciones.

 

 

 

Un reenfoque sobre el tema

Anteriormente, planteamos los objetivos del tratamiento, en la situación que una niña curse una pubertad precoz, diagnósticada en forma adecuada, clinica y paraclínicamete o a través de examenes paraclínicos. Si se trata de una niña, se debe suprimir la función del ovario, de esta manera lograremos detener el desarrollo de los caracteres sexuales, evitando de esta manera, su menarca y la  fusión de las epífisis de los huesos largos, como consecuncia estamos pry de esta forma lograr que la talla final sea normal.

  • Suprimir la función del ovario o del testículo de una manera efectiva.
  • Detener el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.
  • Evitar que la niña menstrúe.
  • Frenar la maduración ósea acelerada, para posponer
  • Preservar la fertilidad a futuro.
  • Apoyo psicológico.
  • Tratar la causa que determina la pubertad precoz.

 

¿Cuáles son los criterios para iniciar el tratamiento en niñas?

  • Cuando la edad cronológica es menor a 8 años.
  • El pronóstico de talla final es menor a 155 centímetros, e inferior a la talla diana o la talla blanco genética. (Que se calcula mediante una fórmula)
  • Cuando el tamaño uterino es mayor a 40 centímetros.
  • En el caso de realizar test dinámicos, si existe una respuesta que no corresponda a la edad del paciente, como es, el aumento de secreción de LH  al administrarse  GnRH, ya que esta respuesta no está acorde con la edad de la paciente.
  • Apoyo psicológico.
  • El tratamiento se mantiene hasta que la edad ósea sea de 12 años en la mujer y 14 años en el varón.

 

¿Qué tratamiento utilizo en la pubertad precoz central?

Anteriormente nos referimos a que el hipotálamo secreta una hormona denominada estimuladora de los gonadotropos o GnRH, por lo cual para el tratamiento utilizaremos análogos de GnRH, que poseen una vida media prolongada y acción más potente que la GnRH original. Es un tratamiento hormonal que se administra mensualmente a través de inyecciones. Se trata de hormonas artificiales idénticas a las naturales que suprimen la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-gónadal y deben aplicarse durante al menos un año.

Se debe administrar en forma intramuscular cada 28 días a una dosis de 0.2/kg/m2.

 

¿Por qué será que al administrar un análogo de GnRH bloqueo el eje Hipotálamo Hipófiso gonadal y retraso la pubertad central?

Se ha visto que las dosis aumentadas y mantenidas de GnRH, después de un aumento transitorio de las gonadotropinas, descienden y se da la situación de un bloqueo funcional del eje. Es un mecanismo complejo que tratamos que ustedes lo puedan ir comprendiendo. De todas maneras, creemos conveniente y responsable tratar de describirlo, para que ustedes como padres o personas que están con un niño con pubertad precoz, entiendan que los endocrinólogos contamos con herramientas para tratarlos.

 

¿Cuáles son los objetivos que quiero alcanzar con los análogos deGnRH?

Las metas que  proponemos alcanzar con este fármaco  son:

  • Disminuir los caracteres sexuales, pensemos se trata de un niño o niña de 8 o 9 años respectivamente, y su desarrollo es la de un púber.
  • Evaluaremos a través de ecografía abdominal, el tamaño del útero, a medida que el tiempo transcurra, veremos que el mismo disminuye su tamaño.
  • Las gonadotropinas deben volver a valores prepuberales.
  • Disminuye la secreción nocturna de GH (hormona de crecimiento) y de IGF-1.
  • Disminución de la velocidad de crecimiento.
  • Se frena la edad ósea (si la velocidad de crecimiento disminuye mucho, se puede usar hormona de crecimiento).
  • Para lograr una buena talla final, es mejor iniciar el tratamiento con análogos de GnRH, lo antes posible

Los cambios en los pacientes con uso de análogos de GnRH, se ven después de 12 meses de tratamiento.

 

EFECTOS 2º DE LOS ANÁLOGOS DE GnRH:

+sangrado vaginal, el cual se presenta al inicio del tratamiento y luego cede.

+reacciones cutáneas

¿Hasta cuándo tratar?

Hasta que el paciente tenga una edad cronológica en la cual debe comenzar la pubertad. 
Hay 2 Situaciones vinculadas con la pubertad que merecen una mención especial, son variantes de la normalidad, la aparición en forma adelantada  de signos puberales como la telarquia precoz (aumento de las glándulas mamarias) pubarquia Precoz(aumento del vello en el pubis ) .

Pueden ser variantes del desarrollo normal que pueden regresar espontáneamente o persistir con escaso o nulo progreso.

Telarquia Precoz aislada, es el aumento de las mamas en las niñas, sin otras manifestaciones de pubertad, no se evidencia adelanto en la edad ósea ni aumento de la velocidad del crecimiento. Tiene 2 picos de incidencia, durante los 2 primeros años de vida (vinculado al pasaje de los estrógenos de la madre a la niña) y luego de los 6 años.

Pubarquia Precoz, es una situación benigna y autolimitada. La frecuencia de su desarrollo, es luego  de los 6 años de edad, con aparición de vello tanto en el pubis, como axilar, que se puede acompañar del típico olor axilar y acné.

Se establece, que son variantes de la normalidad, luego de un correcto interrogatorio y examen físico  los cuales se complementarán con los exámenes paraclínicos, pertinentes.

Menarca aislada,en ocasiones, las niñas comienzan a menstruar en forma precoz, sin que existan otros indicios de pubertad. La causa, podrá ser el resultado del aumento de la sensibilidad uterina, a niveles normales de estrógenos. De todas maneras, se debe corroborar que no existan causas locales ya sea traumáticas, o por infecciones.

 

Bibliografía

Audi L. et al Tratado de endocrinología Pediátrica Pombo 4ª Ediciòn Mc Grawhill Interamericana

M.C. Temboury Molina, Desarrollo puberal normal. Pubertad precoz, Rev Pediatr Aten Primaria v.11  supl.16 Madrid oct. 2009.  

M.T. Muñoz Calvo. Pubertad normal y sus variantes. Servicio de Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid Pediatr Integral 2003;VII(6).

Carolina Sepúlveda R., Verónica Mericq G., Mecanismos reguladores de la pubertad normal y sus variaciones. Rev. Med. Clin. Condes - 2011; 22(1) . 35056

 

Última actualización el 05 de Junio de 2017
Buscar - Contenidos
Buscar - Weblinks
Buscar - Contactos
Buscar - Categorias
Buscar - Secciones
Buscar - Newsfeeds